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上海药物所等发现新型抗血栓候选药物58l

文章来源:上海药物研究所   发布时间:2019-04-15  【字号:     】  

  P2Y12受体拮抗如氯吡格雷自1997年获批上市以来,一直是抗血小板聚集药物领域的中流砥柱。相比不可逆P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷而言,可逆性P2Y12受体拮抗剂如替卡格雷有很多优势,如起效快、出血风险低、停药后血小板即恢复生理功能等。但是,目前上市的可逆性P2Y12受体拮抗剂均为核苷类似物,在带来优势的同时,存在脱靶效应,导致呼吸抑制的严重副作用。因此,寻找口服、非核苷类、安全有效、可逆的P2Y12受体拮抗剂依然是临床的迫切需求。

  中国科学院上海药物研究所杨玉社课题组以AZD1283为先导化合物,结合最新结构生物学信息,通过结构优化策略,设计、合成了一系列吡啶并呋喃酮类新化合物,通过深入的构效、构代关系以及成药性研究,发现了候选化合物58l。58l体外抗血小板聚集活性优于阿斯利康曾进入二期药物AZD1283 (hPRP IC50 = 2.94μM, AZD1283 IC50 = 3.60μM)。在三氯化铁诱导的大鼠体内抗血栓活性实验中,58l抗血栓形成活性优异且有良好的量效关系(ED50 = 27.1mg/kg,阳性对照氯吡格雷ED50 = 7.0mg/kg)。更重要的是58l和氯吡格雷在大鼠断尾实验出血时间的ED100分别为:7.58 mg/kg和2.36 mg/kg,说明58l出血风险明显低于氯吡格雷,安全性更高。

  氯吡格雷临床每日剂量75mg/片,对应的平均血栓抑制活性大约60%,比较在此相同抑制活性下的出血时间及出血量,58l明显比氯吡格雷低,同样提示它的出血风险明显低于氯吡格雷,治疗窗更大,安全性更高。58l大鼠体内药代动力学性质优异,同等剂量下Cmax和AUC优于AZD1283。

  该研究成果于3月7日在线发表于美国化学会药物化学期刊Journal of Medicinal Chemistry。该文第一作者是博士生孔德瑜,指导老师是上海药物所研究员杨玉社和华东师范大学教授胡文浩。

  文章链接

 

化合物58l抗血小板聚集活性 




(责任编辑:叶瑞优)

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